醫藥網8月15日訊 6月21日，國家食品藥品監督管理總局發布了《關于修訂全身用氟喹諾酮類藥品說明書的公告》，決定對此類藥品說明書增加黑框警告，同時對藥品適應癥、不良反應和注意事項等相關內容進行修訂，要求各生產廠商于8月31日前報省級食品藥品監管部門備案后實施。
此前，美國FDA于去年7月發布了《藥物安全通報》，對口服和注射用的氟喹諾酮類抗菌藥物發出警告。這是FDA繼去年5月發布“限制氟喹諾酮類抗菌藥物治療非復雜感染”通報的又一次升級警告，進一步說明此類藥物導致嚴重不良事件并非空穴來風，必須高度重視。
人類歷史是一部發展史，市場總是向前發展，因咽廢食也不可取，合理規范使用藥品是唯一的出路。在選擇用藥時，根據藥品說明書進行充分的效益/風險分析工作已迫在眉睫。
氟喹諾酮巨星隕落？
氟喹諾酮類藥物是20世紀80年代新興的一類抗菌劑。進入新世紀后，全球氟喹諾酮類藥物進入黃金期。從1983年美國默沙東的第一個氟喹諾酮藥物諾氟沙星上市至今，已有30多年歷史，氟喹諾酮類累計創下了1000億美元的銷售業績。
目前，國際市場上活躍的喹諾酮類藥物有20多個品種。美國FDA對其安全性審查發現，氟喹諾酮類全身用藥時，致殘性和潛在的永久性嚴重不良反應可同時發生，這些不良反應累及肌腱、肌肉、關節、神經和中樞神經等多個組織系統，導致了市場跌宕。
據IMS數據，2007年全球氟喹諾酮原研藥物市場達到峰值，創下了45億美元銷售額。隨著臨床使用中副作用的暴露、部分藥品撤市，以及抗感染類藥物市場競爭，氟喹諾酮類銷售規模下滑，2015年全球氟喹諾酮原研藥物市場下降到10.75億美元。
早在2011年1月，國家藥監部門就發布了關注13個喹諾酮類藥品的不良反應通報，2013年11月再次發布通告，建議藥品生產企業加強藥品不良反應監測，及時修訂氟喹諾酮類藥品的說明書，更新相關用藥風險信息及不良反應、注意事項等，以有效的方式將氟喹諾酮類藥品風險告知醫務人員和患者。
在國家藥監部門加大對喹諾酮類藥品不良反應的監測及合理用藥的督導下，曾經一路火爆高漲的喹諾酮類藥物市場，逐漸在生產、銷售到終端市場各環節發生了變化。在國家醫保目錄中，有環丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、氟羅沙星、吉米沙星、洛美沙星、莫西沙星、吡哌酸等9個藥物。自2009年，加替沙星和培氟沙星兩個藥物已從醫保目錄中撤銷。
HDM系統數據顯示，CFDA批準上市的喹諾酮類藥物有22個。而此次公告中要求修改說明書的全身用氟喹諾酮類藥品品種多達17個，在該類藥物中銷售額居前列的莫西沙星、左氧氟沙星、帕珠沙星，以及增速亮眼的安妥沙星均位列其中。2016年國內重點城市公立醫院喹諾酮類藥品用藥金額為14.73億元，同比上一年增長8.25%。數據顯示，國內醫院喹諾酮類藥品終端已達到30億元的市場規模。值得注意的是，醫院喹諾酮用藥中居首位的莫西沙星占據了半壁江山。
圖1 2008-2016年國內重點城市公立醫院喹諾酮類藥物市場
莫西沙星領銜氟喹諾酮
國內醫院喹諾酮類藥物市場中，第四代喹諾酮類藥物莫西沙星居于首位。此外，銷售額居前位的帕珠沙星和高增長率的安妥沙星也是第四代喹諾酮類藥物。
莫西沙星是德國拜耳公司原研上市的品種，我國上市了莫西沙星片劑、莫西沙星氯化鈉注射液，商品名為拜復樂（Avelox）。2013年CFDA批準了南京優科的莫西沙星原料藥及其注射液；2014年12月成都天臺山獲得莫西沙星注射液生產批文。
數據顯示，2016年國內重點城市公立醫院莫西沙星用藥金額為7.71億元，同比上一年增長25.50%。自2015年起，莫西沙星在醫院市場從第二位超越了奪魁10多年的左氧氟沙星。從市場格局看，拜耳的拜復樂占據69.57%，南京優科占據28.07%，成都天臺山占據2.36%。按劑型分類，莫西沙星注射液占據82.44%，片劑占據17.56%。國內醫院莫西沙星總體市場已達到14.53億元的規模。
圖2 2008-2016年國內重點城市公立醫院莫西沙星市場
CDE莫西沙星審評數據顯示，2014年-2017年5月15日期間，涉及研發莫西沙星的有69家企業，總共有88個受理號，北京萬生藥業的莫西沙星已納入優先審批名單。預計2017-2018年將有新來者進入莫西沙星的競爭行列，將對喹諾酮類藥物和莫西沙星市場格局產生影響。
安妥沙星增速達62.36%
安妥沙星是我國自主創制的第一個氟喹諾酮類新藥，是中科院上海藥物所研制的第四代氟喹諾酮類藥物，被列入國家863計劃，獲得國家自然科學基金、中國科學院知識創新工程重大項目等資助。2009年獲得CFDA頒發的新藥證書。安徽環球藥業股份獲得鹽酸安妥沙星原料藥及其片劑生產批文，商品名為優朋。該藥是氟喹諾酮類藥物中具有競爭性的品種。
HDM系統數據顯示，2016年國內重點城市公立醫院安妥沙星用藥金額為440萬元，同比上一年增長62.36%，從2010年氟喹諾酮類藥物市場的第10位提升至第5位。安徽環球藥業的安妥沙星片“優朋”獨家占領市場，國內醫院莫西沙星終端已達到1400萬元的市場規模。
圖3 2010-2016年國內重點城市公立醫院安妥沙星市場
值得一提的是，國家一類新藥安妥沙星市場份額仍然不高，主要是受到未進入醫保目錄這一因素的約束。
多數沙星類逐漸淘汰
為保障公眾用藥安全，促進喹諾酮類藥品的合理使用，2006年和2009年國家藥品不良反應監測中心分別通報了加替沙星和左氧氟沙星的嚴重不良反應。2011年對13個喹諾酮類藥品的不良反應情況進行通報。
在喹諾酮類藥品中，左氧氟沙星注射劑相關的嚴重不良反應較多；加替沙星可引起血糖異常等不良反應；莫西沙星對有肝臟疾病史患者影響較大，有暴發性肝炎并引起肝衰竭的報道；蘆氟沙星和氧氟沙星對神經/精神系統不良反應構成比相對較高；司帕沙星對皮膚的光敏反應、剝脫性皮炎、皮疹、瘙癢最為突出；帕珠沙星的腎功能衰竭病例所占比例相對較高。
在氟喹諾酮藥物中，多數品種受副作用較大和未列入國家醫保的影響，市場表現與產品開發立項時的目標相去甚遠。從2016年國內重點城市公立醫院用藥數據不難看出，依諾沙星、加替沙星、司帕沙星、托氟沙星、培氟沙星、吉米沙星、巴洛沙星、普氟沙星、普盧利沙星表現得不盡人意，部分藥物已逐漸淡出市場。
不少品種銷售出現下滑態勢。如環丙沙星用藥金額為1966萬元，同比上一年下滑13.09%；依諾沙星也逐年下滑，盡管在國內多省市進入地方醫保目錄，但是其在重點城市公立醫院市場銷售額從2010年的6796萬元下滑到2016年的699萬元；而市場火爆的品種左氧氟沙星、帕珠沙星也難逃下滑趨勢。
圖4 喹諾酮類國內重點城市公立醫院市場下滑的Top 5品種
左氧氟沙星高集中度
左氧氟沙星屬于第三代廣譜氟喹諾酮類抗菌藥物，是日本第一制藥株式會社開發上市的品種。左氧氟沙星抗菌作用強，對多數腸桿菌科細菌有較強的抗菌活性，而且對眼球感染性疾病的療效尤其顯著，因此，在國內外上市后頗受市場歡迎。
但是隨著左氧氟沙星注射劑的大量應用，其不良反應問題也日益突顯，臨床用藥亮起黃燈。據IMS數據，2015年全球左氧氟沙星原研藥品市場創下了3.09億美元的新低，同比上一年下滑20.75%。
國內市場左氧氟沙星排位莫西沙星之后，HDM系統數據顯示，2016年國內16個重點城市公立醫院左氧氟沙星用藥金額為6.47億元，同比上一年下滑4.57%。從2016國內重點城市公立醫院左氧氟沙星TOP 3廠商市場份額來看，第一三共占35.57%，揚子江藥業占31.29%，浙江新昌占22.8%，形成高集中度。
圖5 2009-2016年國內重點城市公立醫院左氧氟沙星市場
帕珠沙星表現欠佳
第四代喹諾酮帕珠沙星是日本富山公司開發的品種。2003年獲美國FDA批準，現已在歐美多國上市。據IMS數據，2015年全球帕珠沙星原研藥品市場創下4.21億美元的新低，同比上一年下滑16.25%。
國產帕珠沙星上市較早，現總共有28條帕珠沙星原料藥生產線。帕珠沙星抗菌活性強于氧氟沙星、環丙沙星、司帕沙星，在肺組織炎癥部位和眼內分布良好，但是腎功能衰竭病例所占比例相對較高，從而導致醫院用藥市場持續下滑。2016年國內16個重點城市公立醫院帕珠沙星用藥金額為2284萬元，同比上一年下滑15.75%。從2016國內重點城市公立醫院帕珠沙星TOP 3廠商市場份額來看，四川奧邦占73.51%，重慶萊美占17.67%，上海新亞占6.15%，其余企業所占份額較少。
圖6 2009-2016年國內重點城市公立醫院帕珠沙星市場
結語<<<
事實上，在喹諾酮類藥物引發相關嚴重不良反應的風險影響下，全球喹諾酮類抗菌藥市場同樣下滑，尤其是不再推薦作為非復雜性膀胱炎的常規一線治療藥物，喹諾酮類藥物未來市場仍將處于持續降溫態勢。
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